La historia de Orihuela en la Edad Media está marcada por sus cercanía a Castilla y por ser centro de peregrinaciones. Sus tierras formaban parte de la propia frontera; el pueblo tuvo un castillo, del que no quedan ruinas, que formo parte de una serie de fortalezas que detuvieron el ataque de los castellanos durante el siglo XIV: Ródenas, Peracense, Ojos Negros, Blancas, etc.

Fue una época de inseguridad en la que se prohibía vender tierras a los forasteros para evitar complicaciones. De otra parte, es evidente que el Santuario le dio preeminencia. A él acudían de todos los pueblos cercanos de Aragón y Castilla. Los Franco de Orihuela procedían de un pueblo cercano a Huesca, de Loporzano. En 1129 Alfonso el Batallador les concedió privilegios por luchar a su lado.

En el siglo XVII el primogénito de Francisco Franco Lizana, llamado Pedro Franco y Aniés, casó en Orihuela. De sus descendiente, la rama de más arraigo fue la de José Franco y Coria, que casó con Josefa Pérez de Liria, natural de Monreal del Campo.

Entre sus miembros destacan hombres ilustres. José Franco Generés desempeño el cargo de Oficial Mayor de la Secretaría del Rey y la Santa y General Inquisición; el 20 de octubre de 1757 ingresó como Caballero de la Orden de Montesa. Gregorio Pérez de Liria fue nombrado el 5 de junio de 1798 Caballero de la Orden de Carlos III.